車

BMC Medicine volume 21、記事番号: 330 (2023) この記事を引用

1 オルトメトリック

メトリクスの詳細

ナチュラルキラー/T 細胞リンパ腫 (NKTCL) は予後不良の悪性度の高いリンパ腫です。 キメラ抗原受容体形質導入 T (CAR-T) 細胞療法は、血液悪性腫瘍に対する有望な免疫療法戦略となっています。

この研究では、4 つの CAR-T 細胞株 (CD38-CAR、LMP1-CAR、CD38-LMP1 タンデム CAR 1 および CD38-LMP1 タンデム CAR 2) が生成されました。 NKTCL 細胞に対する CAR-T 細胞の効果は、in vitro と in vivo の両方で評価されました。 CAR-T 細胞によって産生される T 細胞活性化マーカーおよびサイトカインの発現は、フローサイトメトリーによって検出されました。

4 つの CAR-T 細胞株は、悪性 NKTCL 細胞を効果的に排除することができました。 それらは活性化され、標的に依存した方法で炎症性サイトカインを生成する可能性があります。 インビボ試験では、CAR-T細胞が異種移植NKTCLマウスモデルにおいて顕著な抗腫瘍効果を示すことが示された。

要約すると、4 つの CAR-T 細胞株は、インビトロとインビボの両方で NKTCL 細胞に対して顕著な細胞毒性を示しました。 これらの結果は、NKTCL における CD38 および LMP1 CAR-T 細胞の効果的な治療の可能性を示しました。

査読レポート

NKTCL は、エプスタイン・バーウイルス (EBV) 感染に関連する進行性のリンパ腫で、主にアジアと南米で発生します [1、2、3]。 NKTCL は主に節外部位に発生し、初期段階では鼻閉塞や鼻出血などの局所的な症状を示します。 この疾患は複数の部位に転移し、発熱、体重減少、さらには血球貪食性リンパ組織球症などの全身症状を引き起こす可能性があります[4、5、6、7]。 すべてのタイプの NKTCL は、EBV 感染の決定的な特徴を共有しています。 したがって、NKTCL の診断には EBV 感染の陽性結果が不可欠です [8]。 放射線療法と併用した化学療法は、限局期 NKTCL に対する最も一般的な治療法であり、5 年全生存率 (OS) は 72 ～ 74% です。 進行期のNKTCL患者にとって、依然として全身化学療法が主要な治療法である。 デキサメタゾン、メトトレキサート、イホスファミド、L-アスパラギナーゼおよびエトポシド（SMILE）レジメンは、従来のシクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、オンコビンおよびプレドニゾン（CHOP）レジメンと比較して、OS延長および無増悪生存期間（PFS）を達成しました[9]。 2011 年に、新しい化学療法のデキサメタゾン、シスプラチン、ゲムシタビンおよびペガスパルガーゼ (DDGP) レジメンが開発され、NKTCL 患者において有望な結果が示されました [10]。

NKTCL に対する免疫療法はゆっくりと発展しています。 研究では、抗CD30抗体および抗PD1抗体が再発性/難治性NKTCLの有効な治療薬である可能性があることが示されています[11]。 過去 10 年間、有望で特異的な免疫療法である CAR-T 細胞療法が腫瘍学者の注目を集めてきました。 CAR は、抗原認識ドメインと T 細胞シグナル伝達ドメインを融合させた合成受容体の一種です。 CARが負荷されたT細胞は、HLA非依存的に標的分子を認識できます[12、13]。 CD19 を標的とする CAR-T 細胞は、現在最も成功している CAR-T 細胞療法であり、リンパ腫の治療において有効性と免疫学的特異性が示されており、B 細胞悪性腫瘍の臨床投与にも適用されています [12、14]。

CD38 は、ヒト免疫不全ウイルス感染症および慢性リンパ性白血病の発症と転帰に関与しています [15]。 研究では、多発性骨髄腫における CD38 分子を標的とした治療の有効性が示されています [16]。 潜在膜タンパク質 1 (LMP1) は EBV によってコードされます。 LMP1 が B 細胞および上皮細胞の悪性形質転換を誘導できることが実証されています [17]。 これらの結果は、CD38 + または LMP1 + 悪性腫瘍における CD38 および LMP1 標的療法の臨床的可能性を示唆しています。

この研究では、我々はまず、CD38 と LMP1 の両方を標的とする CAR-T 細胞療法の実現可能性を調査しました。 4 つの CAR-T 細胞株 (CD38-CAR、LMP1-CAR、CD38-LMP1 タンデム CAR 1 および CD38-LMP1 タンデム CAR 2) を構築し、それらの抗腫瘍効果を in vitro および in vivo の両方で評価しました。